La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la destruction d’une population spécifique de neurones, les neurones à dopamine de la substance noire du cerveau. Les traitements actuels permettent de contrôler les symptômes moteurs associés à la maladie, mais ils sont sans effet sur la progression de la dégénérescence. Les chercheurs développent des stratégies neuroprotectrices visant à enrayer cette progression. Ils cherchent aussi comment repérer les patients à risque, pour leur administrer au plus tôt ce type de traitement.
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France, après la maladie d’Alzheimer.
Rarissime avant 45 ans, la maladie de Parkinson touche des sujets plus âgés, avec un pic autour de 70 ans : 1 % des plus de 65 ans sont concernés. Au total, entre 100 000 et 120 000 personnes sont touchées en France, et environ 8 000 nouveaux cas se déclarent chaque année. Et compte tenu du vieillissement de la population, l’incidence de la maladie progresse.
La maladie de Parkinson se manifeste spécifiquement par la dégénérescence progressive des neurones à dopamine dans la substance noire du cerveau. La disparition de ces cellules s’accompagne de perturbations des réseaux de neurones qui leurs sont associés dans différentes zones du cerveau : au niveau du striatum, du thalamus, du noyau sous thalamique…
La dégénérescence des neurones à dopamine est en outre associée à la présence de corps de Lewy, dans la substance noire et dans d’autres zones du cerveau. Ils correspondent à des amas pathogènes formés par une protéine : l’α-synucléine. Naturellement présente chez les sujets sains, cette protéine est retrouvée au sein des amas pathogènes sous une forme “malade”, présentant un problème de conformation qui favoriserait son agrégation anormale. Il a récemment été montré, chez l’animal, que l’α-synucléine “malade” porte l’information nécessaire et suffisante à déclencher la maladie
Les causes exactes de la dégénérescence neuronale sont incertaines, mais l’âge reste le principal facteur de risque. La dégénérescence des neurones dopaminergiques serait favorisée par des facteurs génétiques et environnementaux et les mécanismes précipitant cette dégénérescence sont vraisemblablement multiples. Il pourrait s’agir de l’accumulation de radicaux libres, d’un déficit énergétique ou métabolique, ou encore d’un processus inflammatoire. Ces différentes pistes sont à l’étude.
Il existe une susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson, mais elle est relativement faible. A ce jour, 21 variants génétiques associés à la maladie ont été identifiés en étudiant le génome de grandes cohortes de patients. L’Inserm a participé à ces travaux dans le cadre du consortium international GEOPD (pour Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease) ou IPDGC (pour International Parkinson’s Disease Genomics Consortium). Cependant, aucun de ces variants n’a d’effet suffisamment fort pour être prédictif de la maladie à un niveau individuel : un sujet qui présente le profil génétique le plus défavorable voit son risque de développer la maladie multiplié par un facteur seulement égal à 2,5.
La maladie de Parkinson n’est donc généralement pas une maladie héréditaire.
Cependant, il existe environ 5% de formes génétiques, liées à des mutations affectant des gènes spécifiques. Certains ont été identifiés, comme le gène de l’ α-synucléine, le gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase 2) ou encore le gène de la glucocerebrosidase (GBA). Toutefois, ces mutations ne sont pas systématiquement associées au développement de la maladie. Des études en cours essayent d’identifier les facteurs qui “protègent” les sujets porteurs d’une de ces mutations qui ne développent pas la maladie.
Du côté des facteurs de risque environnementaux, le rôle de l’exposition aux pesticides est bien établi. Des études de cohorte ont notamment été conduites par des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec la Mutualité sociale agricole. Elles ont montré l’existence d’un risque accru de maladie de Parkinson chez les agriculteurs exposés aux insecticides de type organochlorés. La maladie de Parkinson fait d’ailleurs partie du tableau des maladies professionnelles du régime agricole.
Il existe aussi des facteurs environnementaux qui semblent protecteurs. C’est le cas du tabac ou encore du café, peut être en raison de leur effet stimulant sur les neurones à dopamine.
L’interaction entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques est aujourd’hui un grand champ d’investigation.
La maladie de Parkinson est une maladie chronique, d’évolution lente et progressive, dont le début est insidieux. La phase préclinique de la maladie, avant l’apparition des premiers symptômes, dure probablement plusieurs années. Pendant cette période, le cerveau compense la baisse de dopamine par des processus de plasticité, permettant un fonctionnement cérébral normal. Les patients restent asymptomatiques jusqu’à ce que 50 à 70% des neurones à dopamine soient détruits et que le cerveau ne soit plus en mesure de compenser.
Le diagnostic de la maladie de Parkinson repose sur l’existence de trois principaux symptômes moteurs. Ils ne sont pas forcément tous présents en même temps et peuvent être d’intensité variable. Ils restent longtemps asymétriques, ne touchant qu’un côté du corps. Il s’agit de :
- L’akinésie, une lenteur dans la mise en œuvre et la coordination des mouvements. Elle interfère avec toutes les activités de la vie courante, y compris la marche.
- L’hypertonie, une rigidité excessive des muscles. Elle peut toucher tous les muscles du corps, y compris le rachis. Elle provoque notamment une posture penchée vers l’avant.
- Les tremblements, survenant au repos, affectant surtout les mains et les bras. Ils peuvent être intermittents et ne sont pas systématiques, épargnant environ 30% des patients.
Dégénérescence Cortico Basale
La dégénérescence corticobasale (DCB) est une maladie très rare décrite il y a 20 ans et appartenant aux syndromes parkinsoniens atypiques. Cette maladie d’évolution progressive touche la motricité, mais peut comporter aussi des troubles cognitifs. Le diagnostic est difficile au début, en raison de types cliniques variés. Les lésions observées dans la DCB au niveau du cerveau, sont caractérisées par l’accumulation de protéine tau anormale (tauopathie).- Les troubles moteurs
Le début de la maladie se fait par une maladresse d’une main, avec lenteur et rigidité, une posture anormale (dystonie) ou un trouble de la marche avec lenteur et posture anormale d’un membre inférieur. L’atteinte est d’abord unilatérale et devient bilatérale quelques années après. Ces symptômes sont accompagnés de troubles de l’équilibre précoces avec des chutes. Ces signes parkinsoniens sont asymétriques et dopa-résistants. - L’apraxie
L’apraxie est le trouble principal : il s’agit d’une difficulté dans les mouvements volontaires ou sur imitation, alors que le patient connaît le déroulement du geste. Cela touche aussi bien les membres provoquant des troubles gestuels (apraxie motrice) que la partie bucco-faciale entrainant des troubles de la parole (apraxie bucco-faciale). - Les troubles cognitifs
Avec l’évolution de la maladie, des troubles cognitifs s’installent. Il s’agit d’un « syndrome dysexécutif » (difficultés à planifier un mouvement ou une action) accompagné d’une baisse du débit verbal et d’une désinhibition. Il peut y avoir également un agrippement excessif (grasping) ou un syndrome de la « main étrangère » (le patient a l’impression que la main, du côté le plus touché, ne lui appartient pas).