Maladie de Parkinson

La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative caractérisée par la destruction d’une population spécifique de neurones, les neurones à dopamine de la substance noire du cerveau. Les traitements actuels permettent de contrôler les symptômes moteurs associés à la maladie, mais ils sont sans effet sur la progression de la dégénérescence. Les chercheurs développent des stratégies neuroprotectrices visant à enrayer cette progression. Ils cherchent aussi comment  repérer les patients à risque, pour leur administrer au plus tôt ce type de traitement. La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente en France, après la maladie d’Alzheimer. Rarissime avant 45 ans, la maladie de Parkinson touche des sujets plus âgés, avec un pic autour de 70 ans : 1 % des plus de 65 ans sont concernés. Au total, entre 100 000 et 120 000 personnes sont touchées en France, et environ 8 000 nouveaux cas se déclarent chaque année. Et compte tenu du vieillissement de la population, l’incidence de la maladie progresse. La maladie de Parkinson se manifeste spécifiquement par la dégénérescence progressive des neurones à dopamine dans la substance noire du cerveau. La disparition de ces cellules s’accompagne de perturbations des réseaux de neurones qui leurs sont associés dans différentes zones du cerveau : au niveau du striatum, du thalamus, du noyau sous thalamique… La dégénérescence des neurones à dopamine est en outre associée à la présence de corps de Lewy, dans la substance noire et dans d’autres zones du cerveau. Ils correspondent à des amas pathogènes formés par une protéine : l’α-synucléine. Naturellement présente chez les sujets sains, cette protéine est retrouvée au sein des amas pathogènes sous une forme “malade”, présentant un problème de conformation qui favoriserait son agrégation anormale. Il a récemment été montré, chez l’animal, que l’α-synucléine “malade” porte l’information nécessaire et suffisante à déclencher la maladie Les causes exactes de la dégénérescence neuronale sont incertaines, mais l’âge reste le principal facteur de risque. La dégénérescence des neurones dopaminergiques serait favorisée par des facteurs génétiques et environnementaux et les mécanismes précipitant cette dégénérescence sont vraisemblablement multiples. Il pourrait s’agir de l’accumulation de radicaux libres, d’un déficit énergétique ou métabolique, ou encore d’un processus inflammatoire. Ces différentes pistes sont à l’étude. Il existe une susceptibilité génétique à la maladie de Parkinson, mais elle est relativement faible. A ce jour, 21 variants génétiques associés à la maladie ont été identifiés en étudiant le génome de grandes cohortes de patients. L’Inserm a participé à ces travaux dans le cadre du consortium international GEOPD (pour Genetic Epidemiology Of Parkinson’s Disease) ou IPDGC (pour International Parkinson’s Disease Genomics Consortium). Cependant, aucun de ces variants n’a d’effet suffisamment fort pour être prédictif de la maladie à un niveau individuel : un sujet qui présente le profil génétique le plus défavorable voit son risque de développer la maladie multiplié par un facteur seulement égal à 2,5. La maladie de Parkinson n’est donc généralement pas une maladie héréditaire. Cependant, il existe environ 5% de formes génétiques, liées à des mutations affectant des gènes spécifiques. Certains ont été identifiés, comme le gène de l’ α-synucléine, le gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase 2) ou encore le gène de la glucocerebrosidase (GBA). Toutefois, ces mutations ne sont pas systématiquement associées au développement de la maladie. Des études en cours essayent d’identifier les facteurs qui “protègent” les sujets porteurs d’une de ces mutations qui ne développent pas la maladie. Du côté des facteurs de risque environnementaux, le rôle de l’exposition aux pesticides est bien établi. Des études de cohorte ont notamment été conduites par des chercheurs de l’Inserm, en collaboration avec la Mutualité sociale agricole. Elles ont montré l’existence d’un risque accru de maladie de Parkinson chez les agriculteurs exposés aux insecticides de type organochlorés. La maladie de Parkinson fait d’ailleurs partie du tableau des maladies professionnelles du régime agricole. Il existe aussi des facteurs environnementaux qui semblent protecteurs. C’est le cas du tabac ou encore du café, peut être en raison de leur effet stimulant sur les neurones à dopamine. L’interaction entre les facteurs environnementaux et les facteurs génétiques est aujourd’hui un grand champ d’investigation. La maladie de Parkinson est une maladie chronique, d’évolution lente et progressive, dont le début est insidieux. La phase préclinique de la maladie, avant l’apparition des premiers symptômes, dure probablement plusieurs années. Pendant cette période, le cerveau compense la baisse de dopamine par des processus de plasticité, permettant un fonctionnement cérébral normal. Les patients restent asymptomatiques jusqu’à ce que 50 à 70% des neurones à dopamine soient détruits et que le cerveau ne soit plus en mesure de compenser. Le diagnostic de la maladie de Parkinson repose sur l’existence de trois principaux symptômes moteurs. Ils ne sont pas forcément tous présents en même temps et peuvent être d’intensité variable. Ils restent longtemps asymétriques, ne touchant qu’un côté du corps. Il s’agit de :
  • L’akinésie, une lenteur dans la mise en œuvre et la coordination des mouvements. Elle interfère avec toutes les activités de la vie courante, y compris la marche.
  • L’hypertonie, une rigidité excessive des muscles. Elle peut toucher tous les muscles du corps, y compris le rachis. Elle provoque notamment une posture penchée vers l’avant.
  • Les tremblements, survenant au repos, affectant surtout les mains et les bras. Ils peuvent être intermittents et ne sont pas systématiques, épargnant environ 30% des patients.
La maladie de Parkinson se manifeste également par des symptômes non moteurs, résultant probablement des répercussions de la maladie sur des structures cérébrales non dopaminergiques. Il peut s’agir de problèmes de sommeil, d’une perte d’odorat (anosmie), de troubles cognitifs, de troubles de l’équilibre, de douleurs, de constipation, de mictions urgentes, de dépression… Il est possible que certains de ces symptômes apparaissent avant les symptômes moteurs et soient annonciateurs de ces derniers. C’est notamment le cas des troubles du comportement en sommeil paradoxal (mouvements brusques voire violents accompagnant les rêves) : des études suggèrent que les personnes touchées par ces troubles présentent un risque accru de développer la maladie de Parkinson. Il existe plusieurs stades de la maladie de Parkinson, reflétant l’évolution de sa sévérité : Stade I : premiers signes unilatéraux, ne gênant pas la vie quotidienne. Stade II : signes encore unilatéraux, mais entraînant une gêne. Stade III : signes bilatéraux, posture modifiée, pas de handicap grave, autonomie complète. Stade IV : handicap plus sévère, marche encore possible, autonomie limitée. Stade V : marche impossible (fauteuil roulant, alitement), perte d’autonomie. La prise en charge de la maladie de Parkinson consiste à compenser le déficit en dopamine par un apport exogène en précurseurs de la dopamine (L-dopa), ou grâce à des molécules qui miment son effet au niveau des neurones (agonistes de la dopamine). D’autres médicaments agissent en inhibant les enzymes qui dégradent la dopamine du cerveau (inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, inhibiteurs de la C-O-méthytransférase qui potentialisent les effets de la L-dopa). L’efficacité de ces traitements sur les symptômes moteurs est bonne, tout au long de la maladie. Néanmoins, ces médicaments n’empêchent pas la progression de la dégénérescence neuronale : pour préserver l’efficacité du traitement, les doses doivent donc être adaptées au cours de l’évolution de la maladie. Par ailleurs, ces traitements ne sont pas efficaces sur les symptômes non moteurs qui résultent souvent de perturbations autres que dopaminergiques. La recherche de nouveaux traitements ciblant les symptômes qui ne sont pas sensibles aux médicaments dopaminergiques est donc un défi pour les années futures Généralement après cinq à dix ans de traitement, des complications surviennent. Les patients connaissent des “phases on-off” au cours desquelles l’efficacité du traitement dopaminergique varie selon les moments de la journée : des périodes de mobilité sont entrecoupées de phases d’akinésie (blocage des mouvements, avec des difficultés à la marche et des risques de chute). Ces patients doivent également faire face à des dyskinésies, c’est à dire à des mouvements anormaux et involontaires. Ces effets indésirables, en rapport avec l’administration intermittente de L-dopa et des pics de concentration dans le cerveau, peuvent être très invalidants. C’est précisément à ce stade de la maladie, chez des patients concernés par des fluctuations motrices et des dyskinésies, que la stimulation cérébrale profonde a fait les preuves de son effet bénéfique. La technique consiste à implanter des électrodes dans le noyau subthalamique, afin d’émettre des impulsions électriques grâce à un boitier implanté sous la peau. Cette approche thérapeutique concerne entre 400 et 500 personnes par an en France. Compte tenu de son caractère invasif, elle est réservée aux patients présentant un handicap important lié aux fluctuations motrices ou aux dyskinésies, et capables de supporter l’intervention (moins de 70 ans). L’administration d’apomorphine par une  pompe sous-cutanée ou de L-dopa en continue par sonde gastrique sont des alternatives intéressantes permettant une stimulation continue par la dopamine. Elles peuvent notamment être proposées aux patients qui ne peuvent bénéficier de la stimulation cérébrale profonde. L’inflammation cérébrale générée par la mort neuronale est encore une autre piste étudiée : les neurones malades, ou en voie de dégénérescence, émettent en effet différents signaux qui provoquent l’activation de cellules environnantes, et en particulier celle des cellules microgliales. Ces cellules sont responsables d’un processus inflammatoire local qui provoque lui-même l’arrivée d’autres cellules impliquées dans l’inflammation et défavorables à la survie des neurones résiduels : un véritable cercle vicieux se met en place. Ces différents dysfonctionnements coexistent probablement. Les futurs traitements associeront donc certainement différentes molécules ciblant plusieurs d’entre eux.  

Dégénérescence Cortico Basale

  La dégénérescence corticobasale (DCB) est une maladie très rare décrite il y a 20 ans et appartenant aux syndromes parkinsoniens atypiques. Cette maladie d’évolution progressive touche la motricité, mais peut comporter aussi des troubles cognitifs. Le diagnostic est difficile au début, en raison de types cliniques variés. Les lésions observées dans la DCB au niveau du cerveau, sont caractérisées par l’accumulation de protéine tau anormale (tauopathie).
  1. Les troubles moteurs 
    Le début de la maladie se fait par une maladresse d’une main, avec lenteur et rigidité, une posture anormale (dystonie) ou un trouble de la marche avec lenteur et posture anormale d’un membre inférieur. L’atteinte est d’abord unilatérale et devient bilatérale quelques années après. Ces symptômes sont accompagnés de troubles de l’équilibre précoces avec des chutes. Ces signes parkinsoniens sont asymétriques et dopa-résistants.
  2. L’apraxie
    L’apraxie est le trouble principal : il s’agit d’une difficulté dans les mouvements volontaires ou sur imitation, alors que le patient connaît le déroulement du geste. Cela touche aussi bien les membres provoquant des troubles gestuels (apraxie motrice) que la partie bucco-faciale entrainant des troubles de la parole (apraxie bucco-faciale).
  3. Les troubles cognitifs
    Avec l’évolution de la maladie, des troubles cognitifs s’installent. Il s’agit d’un « syndrome dysexécutif » (difficultés à planifier un mouvement ou une action) accompagné d’une baisse du débit verbal et d’une désinhibition. Il peut y avoir également un agrippement excessif (grasping) ou un syndrome de la « main étrangère » (le patient a l’impression que la main, du côté le plus touché, ne lui appartient pas).
 

Atrophie Multi Systématisée

  L’atrophie multisystématisée (AMS) est une maladie neurodégénérative rare caractérisée par l’association variable de signes parkinsoniens, cérébelleux, autonomes et pyramidaux. Des inclusions cytoplasmiques gliales qui contiennent la protéine alpha-synucléine sont retrouvées dans les cerveaux de patients AMS et constituent un signe pathognomique de la maladie. AMS appartient au groupe des alpha-synucléinopathies au sein duquel on retrouve la démence à corps de Lewy, la maladie de Parkinson et la maladie d’Hallervorden-Spatz, aussi caractérisées par l’accumulation d’alpha-synucléine dans les régions affectées du cerveau. La maladie débute entre 30 et 50 ans et évolue rapidement avec une durée moyenne de 9 ans. Chez la plupart des patients, elle se manifeste d’abord sous forme d’un syndrome parkinsonien akinéto-rigide et de symptômes autonomes, par exemple des troubles érectiles et urinaires. L’ataxie cérébelleuse peut alternativement dominer le phénotype clinique. Dépendant de la prédominance des symptômes parkinsoniens (P) ou cérébelleux (C), l’AMS est subdivisée entre la forme P (MSA-P) et la forme C (MSA-C). Il y a typiquement une réponse insuffisante des symptômes parkinsoniens à la thérapie par Levodopa. Seule l’autopsie permet de confirmer le diagnostic d’AMS.  

Paralysie Supranucléaire Progressive

  La paralysie supranucléaire progressive (PSP), est une maladie neurodégénérative rare à début tardif, caractérisée par une atteinte oculomotrice supra-nucléaire et une instabilité posturale, puis une rigidité progressive et un déclin cognitif discret. La prévalence est classiquement estimée à environ 1/16 600. La PSP se manifeste dans la 6e ou la 7e décennie. Cinq variantes cliniques ont été décrites avec des corrélations clinicopathologiques : la PSP classique et quatre variantes atypiques, la PSP de type parkinsonien (PSP-P), la PSP-akinésie pure avec « freezing » de la marche (PSP-PAGF), la PSP-syndrome corticobasal (PSP-CBS), et la PSP-aphasie progressive non fluente (PSP-PNFA). La PSP classique, variante la plus fréquente, se manifeste par une marche trébuchante, des chutes précoces par instabilité posturale, un déclin cognitif et une lenteur des saccades oculaires verticales. Le tableau s’enrichit peu à peu de troubles de la parole, d’une ophtalmoplégie supra-nucléaire et de troubles de la déglutition. La PSP-P se caractérise par un syndrome parkinsonien au premier plan (tremblement, bradykinésie des membres, rigidité axiale et des membres), et peu ou pas de troubles cognitifs et de chutes, plus tardifs. Les signes typiques de PSP classique apparaissent après plusieurs années d’évolution. La PSP-PAGF se caractérise par un « freezing » progressif de la marche, de la parole et de l’écriture, qui est précoce dans le cours de la maladie, avec peu ou pas de rigidité axiale et d’amimie faciale, plus tardifs, puis une parésie de la verticalité du regard vers le bas qui peut apparaître après une décennie. La PSP-CBS se caractérise par une dyspraxie asymétrique progressive avec rigidité des membres, bradykinésie et instabilité posturale progressive. La PSP-PNFA se caractérise par des troubles du langage (apraxie de la parole, agrammatisme et erreurs phonémiques), les symptômes moteurs étant plus tardifs. Les signes neuropathologiques de la PSP sont une perte neuronale, une gliose avec des plaques astrocytaires en étoile, et des dégénérescences neurofibrillaires (DNF) immunoréactives à la protéine tau, avec une distribution cérébrale spécifique. Le degré d’accumulation et de distribution de la protéine tau phosphorylée sont corrélés avec les cinq variantes cliniques. La PSP est une tauopathie 4R avec accumulation prépondérante d’isoformes tau à quatre motifs répétés (exon 10 positif) et profil biochimique caractéristique (doublet majeur de protéines tau 64 et 69 anormales). Le sous-haplotype de H1, clade-spécifique (H1c) du gêne tau MAPT est un facteur de risque de la maladie. La PSP se caractérise aussi par des déficits en neurotransmetteurs (dopaminergiques, cholinergiques, GABAergiques). Les facteurs initiant la DNF tau sont inconnus. Le diagnostic repose sur le tableau clinique et le bilan neuropsychologique. Il n’y a pas de traitement curatif de la PSP. Certains traitements, selon la variante clinique, peuvent réduire la morbidité et améliorer la qualité de vie (comme la réponse à la lévodopa dans la PSP de type parkinsonien). L’amantadine peut améliorer le « freezing » de la marche et d’autres agents anticholinergiques améliorent occasionnellement les troubles de la voix et de la parole.